JUMAT, 1 Maret 2013 (MedPage Hari Ini) - Zoey Penny berusia 42 bulan. Dia mungkin tidak berhasil sampai 13. Dia memiliki sindrom progeria Hutchinson-Gilford, progeria untuk pendek. Ini usia anak-anak dengan cepat. Anak-anak yang lebih muda dari 10 tahun mungkin memiliki arteri yang berusia 60 tahun.
Anak-anak dengan progeria tampak sehat saat lahir, dan perkembangan kognitif mereka normal, tetapi dalam 2 tahun pertama kehidupan manifestasi fisik penyakit menjadi jelas - pertumbuhan yang buruk (individu dewasa penuh hanya mencapai 26 hingga 33 pon), pengerasan kulit, kontraktur sendi, kehilangan lemak tubuh, kelainan gigi, alopecia, displasia skeletal, dan aterosklerosis. Hampir semua anak yang terkena dampak akhirnya meninggal karena MI atau stroke.
Tidak ada perawatan yang diketahui. Namun baru-baru ini melaporkan hasil uji coba obat fase II menyarankan bahwa mungkin untuk meringankan beberapa efek dari penyakit langka ini, yang menyebabkan kematian pada usia rata-rata 13. Tetapi dampak klinis akhir dari obat ini masih belum jelas.
Percobaan ini melibatkan lonafarnib, inhibitor farnesyltransferase (FTI) yang diteliti yang menargetkan jalur menuju akumulasi protein mutan yang disebut progerin dalam sel-sel pasien dengan progeria. Dua tahun pengobatan menghasilkan perubahan yang menguntungkan dalam berat badan, struktur tulang, pendengaran, dan kekakuan arteri. Semua 25 anak yang menyelesaikan uji coba meningkat setidaknya di salah satu daerah tersebut.
Namun, beberapa langkah tidak membaik, dan masih harus dilihat apakah perubahan akan menghasilkan kelangsungan hidup yang berkepanjangan, yang tidak dapat dinilai dalam periode waktu yang singkat, menurut Leslie Gordon, MD, MPH, dari Boston Children's Hospital dan Harvard Medical School, penulis utama dari laporan yang diterbitkan dalam Prosiding National Academy of Sciences pada bulan September .
"Jadi kita pasti masih memiliki pekerjaan yang cocok untuk kita," katanya dalam sebuah wawancara dengan MedPage Today .
Tapi, dia menambahkan, "hal yang menakjubkan adalah bahwa kita menemukan sesuatu yang membuat sebuah perbedaan. Kami tidak pernah tahu bahwa kami bisa melakukan itu. Tapi ini perawatan, ini bukan obat, dan kami harus terus mencari lebih banyak perawatan sampai menemukan obatnya. "
Apa itu Progeria?
Progeria, yang terjadi pada satu dari setiap 4 hingga 8 juta kelahiran, ditandai oleh penuaan yang cepat di antara anak-anak yang terkena. Penyakit ini menyerupai penuaan normal di beberapa - tetapi tidak semuanya, kata Gordon, yang juga memegang posisi di Brown University dan Hasbro Children's Hospital di Providence, RI
Pada November lalu, hanya ada 90 anak yang diketahui memiliki bentuk klasik progeria, meskipun diperkirakan bahwa 200 hingga 250 anak di seluruh dunia memiliki penyakit pada waktu tertentu, menurut Progeria Research Foundation (PRF). Gordon mendirikan PRF pada 1 bersama suaminya, Scott Berns, MD, MPH, dokter gawat darurat anak dan anggota fakultas di Brown University, setelah putra mereka, Sam, didiagnosis mengidap penyakit tersebut.
Zoey Penny pertama kali menunjukkan tanda-tanda penyakit - - Kekerasan di perutnya - ketika dia baru berusia 5 minggu. Dokter anak dan orang tua Zoey - Laura dan Ian Penny - tidak terlalu memikirkannya, tetapi 3 minggu kemudian, Zoey mendarat di ruang gawat darurat di Rumah Sakit Presbyterian New York karena pembengkakan di kakinya. Dokter anak menduga gagal ginjal atau hati.
Tes awal kembali negatif untuk masalah akut, dan selama 2 sampai 3 bulan berikutnya Zoey menjalani berbagai tes oleh berbagai spesialis. Ketika Zoey berusia 5 bulan, Laura menerima telepon dari seorang ahli genetika, yang dengan susah payah menyampaikan diagnosis dan informasi tentang harapan hidup rata-rata; dia diliputi oleh berita.
"Saya tidak tahu. Saya pikir saya sering berteriak pada ahli genetika," katanya kepada MedPage Hari Ini . "Saya merasa buruk setelahnya, tetapi jelas kami sudah siap."
Diagnosis pasti Zoey dimungkinkan oleh penemuan yang dibuat sekitar satu dekade yang lalu.
Pada tahun 2003, para peneliti dari Konsorsium Genetika PRF, termasuk Gordon dan penulis senior Francis Collins , MD, PhD, sekarang direktur NIH, dilaporkan dalam Nature bahwa mereka telah mengidentifikasi penyebab dasar progeria - mutasi titik de novo pada gen Lamin A ( LMNA ) , yang mengkodekan dua protein, prelamin A dan lamin C.
Dalam keadaan normal, prelamin A diproses menjadi L A matang, protein struktural nuklir. Pada pasien dengan progeria, bagaimanapun, kelompok lipid farnesyl biasanya dibelah selama proses tersebut tidak dihilangkan, menghasilkan progerin, bentuk termutilasi dari prelamin A bermutasi yang menyebabkan banyak tanda-tanda fisik dari penyakit.
Saat ini tidak ada yang disetujui. perawatan untuk progeria, tetapi pasien - termasuk Zoey, yang beratnya hanya 16 pound - menerima suntikan hormon pertumbuhan manusia setiap hari. Zoey juga memiliki terapi fisik dua kali seminggu untuk membantu dengan kekencangan kulit dan persendiannya, menurut Laura Penny, yang keluarganya memulai Tim Zoey, bab penggalangan dana PRF New Jersey, tak lama setelah mempelajari diagnosis. Kakek Zoey, John Marozzi, duduk di dewan direksi yayasan.
Penemuan mutasi yang menyebabkan penyakit ini memungkinkan penelitian untuk terapi potensial untuk dilanjutkan. Percobaan lonafarnib adalah salah satu jalan penelitian.
Pendekatan FTI
FTI seperti lonafarnib telah dikembangkan untuk mengobati kanker yang disebabkan oleh mutasi pada Ras, salah satu dari ratusan protein yang memiliki kelompok lipid farnesyl. Para peneliti Progeria berpikir bahwa obat-obatan tersebut dapat membantu anak-anak dengan penyakit ini jika mereka dapat mengurangi tingkat progerin.
Uji praklinis dalam kultur sel dan model tikus mendukung konsep tersebut, karena pengobatan FTI memperbaiki defek kardiovaskular, mineralisasi tulang, dan berat badan, dan bahkan memperpanjang kelangsungan hidup pada hewan.
Hasil yang menjanjikan ini meletakkan dasar untuk uji coba yang dipimpin oleh PRF yang dilakukan oleh Gordon dan rekan-rekannya di Rumah Sakit Anak Boston. Percobaan ini melibatkan 26 anak dengan bentuk klasik progeria. Satu anak meninggal 5 bulan ke dalam persidangan karena stroke; hasil akhir tersedia untuk 25 anak, mewakili tiga perempat dari kasus yang diketahui (dan 13% dari perkiraan total kasus di seluruh dunia) pada awal penelitian.
Semua anak menerima lonafarnib secara oral dua kali sehari selama minimal 2 tahun. Tidak ada kelompok kontrol, dan hasil pengobatan setiap anak dibandingkan dengan tindakan praperadilan mereka.
Hasil utama adalah perubahan dalam tingkat kenaikan berat badan. Sembilan dari anak-anak mengalami peningkatan berat badan lebih dari 50% setiap tahun, yang dikaitkan dengan peningkatan massa otot dan tulang. Enam lainnya memiliki setidaknya 50% penurunan tingkat kenaikan berat badan, dan 10 tetap stabil. Semua pasien, bagaimanapun, terus memiliki tingkat kenaikan berat badan yang lebih rendah daripada normal.
Beberapa hasil sekunder - termasuk pendengaran sensorineural, kekakuan tulang, echodensity arteri karotis, dan kekakuan arteri - membaik, juga.
Gordon mencatat bahwa pada awal, kecepatan gelombang nadi median (ukuran kekakuan arteri) di antara anak-anak sebanding dengan yang terlihat pada individu di usia 60-an. Pada akhir persidangan, median lebih dekat dengan yang terlihat pada individu di usia 40-an.
Tetapi beberapa variabel penting - temuan ultrasound elektrokardiografi dan karotis, kontraktur sendi, kelainan gigi, tingkat rendah jaringan adiposa, tingkat resistensi insulin, dan pertumbuhan rambut - tidak berubah.
Gordon mengakui bahwa tindak lanjut jangka panjang akan diperlukan untuk melihat apakah pengobatan lonafarnib memiliki efek pada kelangsungan hidup.
Setidaknya satu kelompok peneliti, bagaimanapun, tidak berpikir bahwa pendekatan FTI cenderung menghasilkan manfaat klinis besar untuk pasien progeria.
"Secara umum kami menganggap bahwa kami tidak yakin bahwa obat-obatan ini akan menjadi langkah maju yang besar," menurut kepada Stephen Young, MD, dari Universitas California Los Angeles, yang terlibat dalam beberapa pekerjaan praklinis dengan FTI dan yang turut menulis makalah tentang topik tersebut di Science Translational Medicine .
Salah satu masalah dengan menggunakan FTI adalah bahwa mereka mempengaruhi ratusan protein yang berbeda dalam tubuh yang memiliki kelompok lipatan farnesyl yang ditambahkan oleh farnesyltransferase, tidak hanya prelamin A, Young mengatakan MedPage Hari Ini . Tidak jelas efek apa yang kurang memiliki kekhususan.
Selain itu, FTI tidak sangat efektif dalam menghambat perlekatan kelompok farnesyl, katanya, menambahkan bahwa meskipun ada efek yang signifikan secara statistik terlihat pada studi tikus, hewan hidup hanya beberapa bulan lebih lama dan masih mati karena penyakit itu.
"Itu tidak terlalu menggembirakan," kata Young. "Obat-obatan itu bekerja, tetapi mereka tidak bekerja dengan baik."
Dia dan rekan-rekannya mencatat dalam makalah mereka bahwa karena kurangnya desain double-blind atau kelompok kontrol, persidangan oleh kelompok Gordon tidak bisa jelas. menunjukkan bahwa lonafarnib memiliki manfaat yang signifikan.
"Jelas perlu ada pendekatan baru," kata Young.
Kemungkinan Perlakuan Lain
Didukung oleh PRF, Gordon dan rekan-rekannya melakukan uji coba lain - ini pada 45 anak - yang menguji kombinasi lonafarnib, pravastatin, dan asam zoledronic (Zometa, Reclast). Kedua obat tambahan juga mengganggu jalur yang mengarah pada penciptaan progerin.
Tidak ada uji coba tambahan yang didanai PRF sedang direncanakan, tetapi sekelompok peneliti Prancis sedang mengevaluasi kombinasi pravastatin dan asam zoledronic - tetapi tidak FTI - dalam uji coba kecil.
Sementara itu, Laura Penny telah menunggu kesempatan untuk membawa Zoey ke uji klinis. Gordon mengatakan PRF sedang menjajaki berbagai kemungkinan untuk membawa lebih banyak anak ke dalam program uji klinis, termasuk kemungkinan membuka lebih banyak slot dalam uji coba 45 pasien yang sedang berlangsung, yang telah menutup pendaftaran.
Kemungkinan pengobatan lainnya masih dalam tahap praklinis juga ada.
Sebuah studi in vitro yang diterbitkan pada Science Translational Medicine pada Juni 2011 menyatakan bahwa rapamycin - juga disebut sirolimus (Rapamune) - mungkin dapat mengurangi tingkat progerin. Gordon mengatakan PRF sedang mempertimbangkan apakah akan bergerak maju dalam menguji kemungkinan itu.
Selain itu, studi tikus yang diterbitkan pada Cell Metabolism pada bulan Desember menunjukkan bahwa resveratrol - senyawa anggur merah yang sedang diselidiki untuk host kondisi - mungkin memiliki manfaat.
Terapi gen tetap kemungkinan, tapi mungkin tidak dalam waktu dekat, kata Gordon.
"Semua hal ini perlu dieksplorasi secara praklinis dan benar-benar dibawa ke titik di mana kita bisa tanyakan apakah anak-anak akan mendapat manfaat atau tidak, "katanya.
Sejauh menyangkut Young, pendekatan yang paling menjanjikan terletak pada pengalihan produksi prelamin A ke protein lain yang dikodekan oleh gen Lamin A - Lamin C. Itu kemungkinan, yang sedang dieksplorasi oleh berbagai kelompok, pertama kali disarankan oleh salah satu rekannya di UCLA, Loren Fong, PhD.
"Idenya adalah untuk mengembangkan strategi untuk membatasi produksi protein beracun ini daripada strategi untuk mengubah modifikasi lipid dari protein, "kata Young .
"Ada bukti genetik bahwa jika Anda hanya mengurangi jumlah protein ini sedikitnya 50% Anda hampir dapat sepenuhnya menghilangkan penyakit pada tikus," katanya. "Dan itu adalah catatan yang optimis."
Kemungkinan Menyembuhkan
Young juga mengatakan bahwa dia yakin progeria dapat disembuhkan melalui pendekatan selain menggunakan FTI.
Dia tidak berspekulasi tentang seberapa dekat obat mungkin menjadi, tetapi berkata, "Saya dapat membayangkan bahwa mungkin ada uji coba pendekatan baru dalam 2 hingga 3 tahun."
Gordon juga mengatakan bahwa dia berpikir adalah mungkin untuk menyembuhkan progeria, tujuan yang dapat dicapai pada akhirnya jika upaya
"Kami tahu apa target kami. Kami tahu apa yang harus kami dapatkan sekarang, dan kami tidak pernah tahu itu sebelum kami menemukan mutasi gen. Dan kami tahu bahwa beberapa kerusakan sebenarnya dapat dibalik dan bahwa penyakit dapat ditegakkan kembali, "kata Gordon, yang putranya Sam sekarang 16.
" Saya cukup optimis bahwa jika kita terus bekerja sangat keras dan menemukan pikiran terbaik di dunia untuk berpikir tentang progeria dan mendapatkan bantuan dari perusahaan obat dan semua orang yang ingin membantu anak-anak ini, kita benar-benar bisa datang kesembuhan, "katanya.
Tim Zoey, organisasi penggalangan dana yang dijalankan oleh keluarga Laura Penny, telah berkontribusi untuk penyebab itu dalam beberapa tahun terakhir, mengumpulkan lebih dari $ 1 juta untuk PRF melalui permainan golf, berjalan / berlari, spin-a-thons, dan acara lainnya.
Dan, sementara Zoey menunggu masuk ke uji klinis berikutnya dan kemungkinan obatnya, dia terus menjalani kehidupan seperti anak prasekolah lainnya.
"Dia sangat pintar dan bahagia, ceria dan banyak bicara, dan dia bertarung denganku dan segalanya itu normal, "kata Penny, ingin memastikan kita menyadari bahwa anak-anak dengan progeria adalah" anak-anak yang bahagia dan normal. "
Sumber: Progeria: Harapan untuk Anak-Anak yang Usia Badannya Terlalu Cepat?
